2015 年 12 月 18 日——默克公司（纽约证券交易所股票代码：MRK），在美国和加拿大以外被称为 MSD，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准扩大适应症Keytruda (帕博利珠单抗)，该公司的抗 PD-1（程序性死亡受体-1）疗法，包括不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗。该批准标志着 FDA 批准可瑞达（Keytruda）在晚期黑色素瘤中的第二个适应症，这是现在第一个被批准用于先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者的抗 PD-1疗法，无论 BRAF 状态如何。FDA 批准的 Keytruda 剂量为每三周 2 mg/kg。
在 3 期试验 KEYNOTE-006 中，与接受伊匹木单抗治疗的患者相比，接受 Keytruda 治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的总生存期 (OS) 更高。在这项支持一线批准的研究中，每两周给予 Keytruda 10 mg/kg 的患者证明死亡风险降低 37%，每三周给予 Keytruda 10 mg/kg 的患者证明死亡风险降低 31%死亡，均与易普利姆玛相比（风险比：0.63 [95% CI：0.47，0.83；p<0.001] 和风险比：0.69 [95% CI：0.52，0.90；p=0.004]）。
帕博利珠单抗发生了免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病和肾炎。根据不良反应的严重程度，应停用或停用 Keytruda，并给予皮质类固醇。有关免疫介导的不良反应的更多信息，请参阅下面的“选定的重要安全信息”。
“就在五年前，患有晚期黑色素瘤的患者几乎没有治疗选择，”默克研究实验室总裁 Roger M. Perlmutter 博士说。“今天的消息对于 Keytruda 和患有这种疾病的患者来说是另一个激动人心的里程碑。支持批准的数据来自大量不同的患者群体，包括患有非常晚期疾病的患者和肿瘤携带 BRAF 突变的患者，从而证明了我们针对 Keytruda 的临床开发计划的广度，以及 Keytruda 延长患者生命的潜力那些患有这种严重恶性肿瘤的人。”
Keytruda (帕博利珠单抗) 是一种人源化单克隆抗体，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda 阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。
“晚期黑色素瘤患者中越来越多的证据支持扩大 Keytruda 的适应症，”洛杉矶诊所和研究所黑色素瘤中心主任、Keytruda 黑色素瘤临床项目首席研究员 Omid Hamid 博士说。“这一批准凸显了 Keytruda 对晚期黑色素瘤的重要性，我们需要额外的治疗选择。”
数据支持晚期黑色素瘤和帕博利珠单抗完全批准的一线适应症
该批准基于一项多中心、对照、3 期研究 KEYNOTE-006 的数据，该研究在 834 名患有不可切除或转移性黑色素瘤且疾病进展的患者中评估了帕博利珠单抗与 伊匹木单抗 的比较；之前未使用伊匹木单抗治疗；和之前的治疗最多有一种其他全身治疗。患者被随机分配 (1:1:1) 接受 Keytruda，剂量为 10 mg/kg，每两周 (n=279) 或三周 (n=277)，直至疾病进展或不可接受的毒性，或伊匹木单抗（Ipilimumab），护理标准在研究期间，每三周服用 3 mg/kg 的剂量，共服用四剂，除非因疾病进展或不可接受的毒性而提前停药 (n=278)。主要疗效结果指标是 OS 和无进展生存期（PFS）（由盲法独立中央审查（BICR）使用实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1 评估）。次要疗效结果指标是总反应率 (ORR) 和反应持续时间。Keytruda 10 mg/kg 每两周或三周显示优于 Ipilimumab 的 OS（风险比：0.63 [95% CI：0.47，0.83；p<0.001] 和风险比：0.69 [95% CI：0.52，0.90；p= 0.004]，分别）。中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI：3.4、6.9）、4.1 个月（95% CI：2.9、6.9）和 2.8 个月（95% CI：2.8、2.9）每两周使用 Keytruda 10 mg/kg，Keytruda分别每三周 10 mg/kg 和 ipilimumab。对于无进展生存期，与 ipilimumab 相比，Keytruda 10 mg/kg 每两周或三周的两种方案都产生了更好的结果（风险比：0.58 [95% CI：0.46，0.72；p<0.001] 和风险比：0.58 [95% CI：0.47， 0.72；p<0.001]）。与 ipilimumab 相比，Keytruda 每两到三周一次可将疾病进展或死亡的风险降低 42%。ORR 为 34% (95% CI: 28, 40) Keytruda 10 mg/kg 每两周一次，Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg 每三周一次为 33% (95% CI: 27, 39)，相比之下12% (95% CI: 8, 16) 使用 ipilimumab。Keytruda 10 mg/kg 每两周和三周一次，部分缓解率分别为 29% 和 27%，完全缓解率分别为 5% 和 6%；ipilimumab 的部分缓解率为 10%，完全缓解率为 1%。在 94 名随机接受每两周一次 Keytruda 10 mg/kg 且有客观反应的患者中，反应持续时间从 1.4+ 到 8.2 个月不等。在 91 名随机接受每三周一次 Keytruda 10 mg/kg 且有客观反应的患者中，反应持续时间从 1.4+ 到 8.1+ 个月不等。
80% 的患者患有 PD-L1 阳性黑色素瘤，18% 的患者患有 PD-L1 阴性黑色素瘤，2% 的患者 PD-L1 状态未知（阳性：使用仅供研究使用的测定法，大于或等于 1% 的肿瘤细胞）。36% 的患者报告了 BRAF 突变，其中 46% 之前接受过 BRAF 抑制剂治疗。BRAF V600E 突变黑色素瘤患者不需要接受过 BRAF 抑制剂治疗。
最常报告的不良反应是疲劳（Keytruda 28% vs. ipilimumab 28%）、腹泻（Keytruda 26%）、皮疹（Keytruda 24% vs ipilimumab 23%）和恶心（Keytruda 21%） ). ipilimumab 的相应发生率仅针对那些发生率与 Keytruda 相同或更低的不良反应列出。
2,117 名患者中有 3 名 (0.1%) 报道了严重和危及生命的输液相关反应。监测患者输注相关反应的体征和症状，包括寒战、寒战、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发热。对于 3 级或 4 级反应，停止输注并永久停用 Keytruda。
根据其作用机制，Keytruda 可对孕妇造成胎儿伤害。如在妊娠期间使用，或如患者在治疗期间成为妊娠，告知患者对胎儿的潜在危害。建议有生育潜力的女性在治疗期间和末次服用 Keytruda 后四个月内使用高效避孕措施。
